Экспозиция занимает семь залов первого этажа музея. Ее основная идея – дать комплексное представление о развитии и становлении региона: от освоения русскими Южной Сибири до хрущевской оттепели 1950–1960-х годов.
В залах музея нашли отражение ключевые события как общероссийского, так и местного значения, продемонстрированы особенности повседневной жизни населения и влияние военного времени. Особое внимание уделено выдающимся уроженцам и жителям региона. В экспозиции можно увидеть личные вещи и фотографии инженера Николая Тихомирова, педагога Клавдии Полянской, Героя Советского Союза Георгия Байдукова, архитектора Андрея Крячкова, трижды Героя Советского Союза Александра Покрышкина, академика Михаила Лаврентьева и других.
Экспозиция включает в себя следующие залы: «Освоение Южной Сибири», «Ново-Николаевск – Новосибирск. 1893–1926», «Первые советские пятилетки», «Новосибирская область в годы Великой Отечественной войны. 1941–1945», «Время больших надежд».